Melanoma

Melanomos gydymu imunoterapiniais vaistais siekiama suaktyvinti paciento imuninę sistemą efektyviau atpažinti ir suardyti piktybines ląsteles.

Imuninės sistemos „kontrolės punktų" inhibitoriai (slopikliai) (angl. Immune checkpoint inhibitors) yra vieni iš naujesnių, daug žadančių vaistų metastazavusiai melanomai gydyti.

Labai svarbi sveiko organizmo imuninės sistemos savybė yra jos gebėjimas susilaikyti ir neužpulti, nepažeisti savo kūno sveikų ląstelių. Ji tai daro panaudodama tam tikras baltymų molekules, esančias ant imuninės sistemos ląstelių, vadinamuosius „kontrolės punktus". Jie veikia kaip filtrai ar stabdžiai, kad imuninis atsakas į organizmui priešiškus veiksnius būtų pakankamas šiuos veiksnius sunaikinti, bet ne pernelyg audringas, kad sužalotų ir sveikas kūno ląsteles. Melanomos ląstelės kartais naudojasi šiais „kontrolės punktais", kad išvengtų imuninės sistemos atakos. Vaistai, kurių taikiniai yra imuninės sistemos T ląstelių baltymai PD-1, CTLA-4, sulaikantys T ląsteles nuo kūno ląstelių atakos, blokuoja šiuos baltymus („kontrolės punktus") ir taip paskatina imuninės sistemos veikimą prieš melanomos ląsteles. Dėl to melanomos židinys (iai) mažėja, susitraukia.

Ipilimumabo (jo taikinys yra CTLA-4 baltymas), pembrolizumabo, nivolumabo (jų taikinys yra PD-1 baltymas) naudojimas išplitusiai melanomai gydyti patvirtintas Europos Sąjungoje, taip pat ir Lietuvoje. Lietuvoje šie vaistai dar nekompensuojami.

Kitaip tariant, šie vaistai pašalina imuninės sistemos stabdžius, todėl kartais imuninė sistema gydymo šiais vaistais metu veikia ne tik melanomą, bet gali pradėti atakuoti ir sveikas organizmo ląsteles - išsivysto gana sunkūs šalutiniai poveikiai, susiję su plaučių, žarnyno, kepenų ar kitų organų pažeidimu. Jei tokie šalutiniai poveikiai pasireiškia, tenka gydymą šiais vaistais nutraukti ir slopinti imuninę sistemą taikant ją slopinančius vaistus.

Taikinių terapija atliekama vaistais, kurie blokuoja piktybinių ląstelių augimą ir plitimą veikdami jų specifinių baltymų molekules (molekulinius taikinius), dalyvaujančias piktybinių ląstelių dauginimosi, augimo, metastazavimo procesuose. Mokslininkai šias specifines molekules, kurias siekiama paveikti, vadina taikiniais, todėl gydymas vadinamas taikinių terapija.

Šie taikiniai yra ląstelės paviršiuje esantys tam tikri baltymai (dažnai vadinami receptoriais) ir jos viduje esantys tam tikri baltymai. Pastarieji susiję su signalų, valdančių svarbiausias ląstelės funkcijas, tokias kaip dalijimasis, augimas, atsakas į išorinį specifinį stimuliavimą ir kt., perdavimu.

Piktybinėse ląstelėse šių taikinių, pavyzdžiui, ląstelių paviršiuje, būna daug daugiau arba ląstelių viduje jie būna pakitę, todėl signalų perduodama daug daugiau, ląstelės pradeda nekontroliuojamai daugintis ir augti.

Blokuodama signalus, kurie skatina vėžio ląstelę augti ir nekontroliuojamai daugintis, taikinių terapija gali padėti sustabdyti piktybinių ląstelių dauginimąsi, plitimą ir net paskatinti jų žūties procesą.

Taikinių terapija nuo įprastinės chemoterapijos ir skiriasi tuo, kad veikia konkrečius molekulinius piktybinės ląstelės taikinius (baltymus), o standartinė chemoterapija veikia visas greitai besidalijančias piktybines ir normalias ląsteles. Taikinių terapijos poveikis citostatinis, t. y. blokuojamas naviko ląstelių dalijimasis ir augimas, o standartinės chemoterapijos poveikis yra citotoksinis, t. y. piktybinės ląstelės nužudomos, sunaikinamos. Kartais chemoterapija nepaveikia piktybinio naviko, o taikinių terapijos vaistai tą patį naviką veikia efektyviai.

Ne visi piktybiniai navikai turi tuos pačius taikinius. Jie nustatomi atliekant konkretaus paciento naviko tyrimą, tuomet parenkamas atitinkamas vaistas, blokuojantis tą taikinį. Taikinių terapijos vystymasis yra perspektyvus būdas individualizuoti kiekvieno sergančiojo gydymą.

Dalies piktybinių navikų ląstelių nekontroliuojamas augimas susijęs su ląstelių genų mutacijomis.

Sveikose ląstelėse signalai iš ląstelės išorės per jos membraną (receptorius) link branduolio perduodami griežtai reguliuojamu ląstelės vidiniu signalinio perdavimo keliu. Signalinį perdavimo kelią sudaro grandinė baltymų molekulių (galimų taikinių). Kai pirmoji signalinio kelio molekulė gauna signalą, ji aktyvina kitą kelio molekulę. Šis procesas kartojasi, kol sužadinama paskiausia molekulė ir signalas pasiekia ląstelės branduolį. Į signalą ląstelė atsako, pavyzdžiui, pasidalydama.

Sutrikdytas vidinis signalinio perdavimo kelias vaidina svarbų vaidmenį vystytis melanomai ir yra svarbus terapijos taikinys.

Sveikų ląstelių BRAF genas gamina BRAF baltymą, kuris dalyvauja vidiniame signaliniame kelyje perduodant signalus į branduolį joms daugintis ir augti. Dalies kai kurių piktybinių navikų šis genas yra mutavęs, todėl jis gamina mutavusį BRAF baltymą, dėl ko sutrinka signalinis kelias, suaktyvėja signalų perdavimas, nulemiantis nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi.

Daugiau nei pusės visų sergančiųjų odos melanoma jos ląstelėse nustatomos BRAF geno mutacijos, 90 % iš jų yra BRAF V600E mutacija (ženklai V600E pažymi mutacijos sritį gene, gali būti ir V600K, V600M ir kt. mutacijų). Mutavęs melanomos ląstelės BRAF genas gamina ir matavusius baltymus, dalyvaujančius signaliniame perdavimo kelyje ir sutrikdančius signalų perdavimą – signalų ląstelei dalytis ir augti perduodama daug daugiau.

Tokiais atvejais, kai melanomos ląstelių BRAF genas mutavęs, išplitusiai, metastazavusiai melanomai gydyti taikomi nauji efektyvūs taikinių terapijai skirti vaistai. Ankstyvųjų stadijų melanoma pašalinama chirurginiu būdu, todėl ir esant mutavusiam BRAF genui taikinių terapija nenaudojama, nes nebelieka taikinio, jis pašalintas. Taikinys atsiranda, jei melanoma progresuoja, t. y. metastazuoja ar iškart nustatoma išplitusi IV stadijos melanoma, kurios BRAF genas mutavęs.

Taikinių terapijos vaistai melanomos neveikia, jei nėra BRAF geno mu­tacijų. Tada sergantiesiems metastazavusia melanoma gydyti gali būti taikoma chemoterapija, radioterapija, interferonas, interleukinas-2, nauji imunoterapi- jos vaistai.

Taigi išplitusios, metastazavusios melanomos atvejais tyrimas, ar mutavęs jos BRAF genas, yra svarbus, nes nuo jo rezultatų priklauso gydymo parinkimas. Tyrimą atlieka patologai ar specializuotos molekulinės diagnostikos laboratorijos darbuotojai, panaudodami tą pačią biopsijos ar operacijos metu gautą medžiagą.

BRAF inhibitoriai (slopikliai)

Pacientams, sergantiems metastazavusia melanoma, kurios BRAF genas mutavęs, BRAF inhibitoriai sumažina navikų apimtis ir sustabdo ligos plitimą. Šių vaistų taikinys – mutavęs BRAF baltymas, signalizuojantis melanomos ląstelėms greitai dalytis ir augti. Jie mutavusį baltymą slopina ir prailgina laiką, kol metastazės vėl pradeda augti, pacientai išgyvena ilgiau.

Šiuo metu Europos Sąjungoje, taip pat ir Lietuvoje patvirtintas išplitusios melanomos esant nustatytai V600 mutacijai gydymas BRAF inhibitoriais dabrafenibu ar vemurafenibu. Gydymas šiais vaistais Lietuvoje kompensuojamas nuo 2015 metų.

Vaistai yra tablečių pavidalo. Apie vaistų vartojamą, dozę, tikėtinus šalutinius poveikius pacientus informuoja gydytojas.

Dažniausi šalutiniai poveikiai yra odos sustorėjimas, galvos skausmas, sąnarių skausmas, karščiavimas, plaukų slinkimas, bėrimai, niežulys, jautrumas saulei, pykinimas.

Retesni, bet labiau varginantys šalutiniai poveikiai susiję su širdies darbo ritmo sutrikimu, kepenų problemomis, inkstų funkcijos sutrikimu, ryškiomis alerginėmis reakcijomis, odos, akių pažeidimu, gliukozės lygio kraujyje padidėjimu. Vartojant šiuos vaistus dažnai išsivysto odos plokščiųjų ląstelių vėžys, kuris išgydomas jį pašalinant chirurgiškai.

Gydant šiais vaistais paciento sveikata nuolat stebima gydytojų.

MEK inhibitoriai (slopikliai)

MEK baltymas yra to paties signalinio perdavimo kelio komponentas. Kai gydant vaistais blokuojamas mutavęs BRAF baltymas, signalai, apeidami užblokuotą vietą gali būti perduodami per MEK baltymą, melanomos ląstelės vėl dauginasi nekontroliuojamai. Vaistai, MEK inhibitoriai, blokuoja MEK baltymą, stabdo melanomos ląstelių augimą.

Šiuo metu Europos Sąjungoje, taip pat ir Lietuvoje patvirtintas išplitusios melanomos esant nustatytai V600 mutacijai gydymas MEK inhibitoriais trametinibu ar kobimetinibu. Lietuvoje šie vaistai nekompensuojami.

MEK inhibitoriai yra tabletės. Dažniausi šalutiniai poveikiai yra bėrimai, pykinimas, viduriavimas, audinių pabrinkimas, jautrumas saulei.

Retesni, bet labiau varginantys šalutiniai poveikiai susiję su vaistų poveikiu širdžiai, kraujavimu, plaukų nuslinkimu, regėjimo sutrikimu, plaučių problemomis, odos infekcija.

BRAF ir MEK slopiklių derinys

Išplitusią melanomą, esant nustatytai V600 mutacijai, gydyti gali būti taiko­ma monoterapija BRAF inhibitoriais - vemurafenibu arba dabrafenibu.

Mokslininkai, vadovaudamiesi klinikinių tyrimų rezultatais, įrodė, kad kombinacinis BRAF+MEK inhibitorių poveikis gydant išplitusią melanomą esant nustatytai V600 mutacijai yra dvigubai efektyvesnis nei monoterapija šiais vaistais.

Europos Komisija 2015 m. patvirtino leidimą Europos Sąjungos šalyse, taip pat ir Lietuvoje, taikyti išplitusios melanomos esant nustatytai V600 mutacijai gydymą dabrafenibo deriniu su trametinibu ir vemurafenibo derinį su kobemetinibu.

Šis gydymas Lietuvoje atliekamas . Kol kas valstybės nekompensuojami vais­tai (MEK inhibitoriai) gaunami per pacientų vilties programas nemokamai. Su vilties programomis pacientus supažindina juos gydantys gydytojai.

Chemoterapija - tai sergančiųjų piktybiniais navikais gydymas citotoksinio poveikio vaistais. Šie vaistai, patekę į kraują, jo srovės nunešami į organizmo audinius ir tiesiogiai veikia ląsteles. Labiausiai šių vaistų poveikiui jautrios greitai besidauginančios ląstelės. Kadangi piktybinės ląstelės dauginasi ir auga daug greičiau nei sveikos organizmo ląstelės, jas vaistai nuo vėžio paveikia pirmiausia ir labiausiai. Tačiau ir sveikos organizmo ląstelės neišvengiamai pažeidžiamos, tik daug silpniau, todėl jos sugeba atsigauti. Jų pažeidimai pasireiškia įvairiais, priklausomai nuo vaisto, šalutiniais poveikiais, kurie dažniausiai yra laikini ir praeina, kai, užbaigus chemoterapiją, ląstelių veikla normalizuojasi.

Chemoterapija gali būti taikoma išplitus melanomai, bet tai nėra pirmiausia pasirenkamas gydymo būdas, kai tapo prieinama naujausia imunoterapija ar taikinių terapija. Chemoterapija melanomos atveju paprastai nėra efektyvi taip, kaip ji efektyvi kitų rūšių piktybinių navikų atvejais, bet gali palengvinti varginančius simptomus ar prailginti sergančiojo gyvenimo trukmę.

Gydymas atliekamas cikliškai, t. y. tam tikrais laiko tarpais, ciklais. Tarp ciklų būna 2-3 savaičių poilsio periodas. Per tą laiką pažeistos sveikosios organizmo ląstelės spėja „pasveikti" nuo chemoterapijos poveikio ir vėl funkcionuoti normaliai - pacientas vėl gali tęsti gydymą.

Šalutiniai poveikiai taikant chemoterapiją melanomai gydyti gali būti: plaukų slinkimas, burnos gleivinės išopėjimas, apetito praradimas, silpnumas, pykinimas ir vėmimas, viduriavimas ar vidurių užkietėjimas, infekcijos rizika dėl sumažėjusio leukocitų kiekio kraujyje, mėlynių susiformavimas ar kraujavimas iš gleivinių dėl sumažėjusio trombocitų kiekio kraujyje. Pacientai gydymo metu yra nuolat stebimi gydytojo, jiems atliekami kraujo tyrimai. Esant reikalui gydytojas skiria vaistų. Šalutiniai poveikiai paprastai praeina užbaigus chemoterapiją.

Radioterapija nėra dažnai taikoma pirminei odos melanomai gydyti, nors kartais gali būti taikoma pirminio naviko pooperacinės srities radioterapija, siekiant išvengti melanomos atsinaujinimo.

Kartais taikoma chirurginiu būdu pašalintų limfmazgių srities radioterapija, ypač jei pašalintuose limfmazgiuose buvo aptikta melanomos metastazių. Taip siekiama sumažinti melanomos atsinaujinimo galimybę.

Radioterapija gali būti panaudojama, kai melanoma recidyvuoja (atsinauji­na) po operacinio gydymo odoje ar limfmazgiuose arba pasireiškia jos tolimosios metastazės.

Radioterapija dažnai panaudojama palengvinti simptomus, kuriuos sukelia išplitusi, ypač į kaulus ir smegenis, melanoma.

Nuolat ieškoma naujų melanomos gydymo būdų klinikinių tyrimų būdu. Jei parengtiniai ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad naujas gydymo būdas (sakysim, naujas vaistas) gali būti efektyvesnis negu standartinis, toliau atliekami tyrimai naujam gydymui palyginti su esamu. Tai vadinama kontroliniu klinikiniu tyrimu ir tai yra vienintelis būdas moksliškai išbandyti naują gydymą.

Kad naujas ir senas gydymo metodai būtų palyginti tiksliau, tai, kuriuo metodu bus gydomas pacientas, lemia atsitiktinė atranka, atliekama kompiuterio, bet ne pacientą gydančio gydytojo. Įrodyta, jog jei gydymą parinks gydytojas ar pats pacientas, tai bus daroma nesąmoninga įtaka tyrimo rezultatams. Atsitiktinės atrankos kontroliniuose klinikiniuose tyrimuose pusė pacientų gaus geriausią standartinį gydymą, kita pusė - naują gydymą, kuris gali arba ne pasirodyti geresnis už standartinį. Gydymas laikomas efektyvesniu, jei efektyviau veikia prieš naviką, o jei abiejų metodų poveikis vienodas, tai pranašesnis tas, kuris sukelia mažiau šalutinių efektų.

Prieš įtraukdamas pacientą į klinikinį tyrimą gydytojas turi turėti jo sutikimą. Tai reiškia, kad pacientui paaiškinta, kas tiriama, kodėl atliekamas tyrimas ir kodėl jis pakviestas jame dalyvauti. Net ir sutikęs dalyvauti tyrime, pacientas visada gali atšaukti savo sprendimą bet kuriuo metu, jei jo nuomonė pasikeitė. Nusprendęs nedalyvauti tyrime ar atšaukęs savo sprendimą dalyvauti tyrime, jis gaus geriausią standartinį gydymą. Jei pacientas pasirinko dalyvauti tyrime ir jei bus pakliuvęs į pacientų grupę, gaunančią gydymą naujuoju vaistu, jam turi būti paaiškinta, kad naujasis vaistas yra rūpestingai ištirtas parengtiniuose tyrimuose prieš galutinai ištiriant jį kontroliniuose klinikiniuose tyrimuose. Galbūt pasirodys, kad klinikinis tyrimas leido pacientui gauti gydymą, kuris efektyvesnis už įprastinį.

Dalyvauti klinikiniuose tyrimuose pacientams ne tik naudinga, bet jie taip padeda žengti į priekį medicinos mokslui, tai pagerina kitų pacientų gydymo galimybes ateityje.

Nuolat ieškoma naujų melanomos gydymo būdų klinikinių tyrimų būdu. Jei parengtiniai ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad naujas gydymo būdas (sakysim, naujas vaistas) gali būti efektyvesnis negu standartinis, toliau atliekami tyrimai naujam gydymui palyginti su esamu. Tai vadinama kontroliniu klinikiniu tyrimu ir tai yra vienintelis būdas moksliškai išbandyti naują gydymą.

Kad naujas ir senas gydymo metodai būtų palyginti tiksliau, tai, kuriuo metodu bus gydomas pacientas, lemia atsitiktinė atranka, atliekama kompiuterio, bet ne pacientą gydančio gydytojo. Įrodyta, jog jei gydymą parinks gydytojas ar pats pacientas, tai bus daroma nesąmoninga įtaka tyrimo rezultatams. Atsitiktinės atrankos kontroliniuose klinikiniuose tyrimuose pusė pacientų gaus geriausią standartinį gydymą, kita pusė - naują gydymą, kuris gali arba ne pasirodyti geresnis už standartinį. Gydymas laikomas efektyvesniu, jei efektyviau veikia prieš naviką, o jei abiejų metodų poveikis vienodas, tai pranašesnis tas, kuris sukelia mažiau šalutinių efektų.

Prieš įtraukdamas pacientą į klinikinį tyrimą gydytojas turi turėti jo sutikimą. Tai reiškia, kad pacientui paaiškinta, kas tiriama, kodėl atliekamas tyrimas ir kodėl jis pakviestas jame dalyvauti. Net ir sutikęs dalyvauti tyrime, pacientas visada gali atšaukti savo sprendimą bet kuriuo metu, jei jo nuomonė pasikeitė. Nusprendęs nedalyvauti tyrime ar atšaukęs savo sprendimą dalyvauti tyrime, jis gaus geriausią standartinį gydymą. Jei pacientas pasirinko dalyvauti tyrime ir jei bus pakliuvęs į pacientų grupę, gaunančią gydymą naujuoju vaistu, jam turi būti paaiškinta, kad naujasis vaistas yra rūpestingai ištirtas parengtiniuose tyrimuose prieš galutinai ištiriant jį kontroliniuose klinikiniuose tyrimuose. Galbūt pasirodys, kad klinikinis tyrimas leido pacientui gauti gydymą, kuris efektyvesnis už įprastinį.

Dalyvauti klinikiniuose tyrimuose pacientams ne tik naudinga, bet jie taip padeda žengti į priekį medicinos mokslui, tai pagerina kitų pacientų gydymo galimybes ateityje.